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HiCHub: 染色质集体互作算法与转录调控

3d genome,epigenetics,transcription regulation,bioinformatics,Immunology

三维染色质相互作用数据蕴含着丰富的生物学信息，但仍有待被充分挖掘。转录调控过程涉及广泛的染色质集体互作重塑，以建立增强子–启动子相互作用网络，尤其是在由细胞命运决定性转录因子调控的基因以及介导细胞类型特异性功能的基因中尤为显著。HiCHub 提供了一种定量分析框架，用于系统性地刻画这些集体性的相互作用网络，我们将其定义为染色质枢纽（chromatin hubs），包括单一细胞状态下识别的枢纽、成对状态之间的差异枢纽，以及跨多个状态的动态枢纽。这些染色质枢纽显著富集多种表观遗传与转录调控特征，包括染色质开放性、增强子相关组蛋白修饰（如 H3K27ac）、GWAS 相关变异以及基因表达信号，并在不同细胞状态之间表现出高度一致的变化趋势。相较于传统的染色质环（loops），染色质枢纽能够识别大量此前未被描述的、覆盖范围更大的染色质集体互作区域，同时仍然保持与表观遗传状态和转录调控的高度富集性与一致性。这些集体互作调控枢纽为三维基因组数据的系统挖掘以及表观遗传调控机制研究提供了全新的视角。

大尺度空间相关的染色质相互作用网络可以利用社区发现算法进行初步聚类，例如 Leidenalg 软件包中实现的方法。然而，由于相互作用锚点在基因组线性序列上往往呈现非连续分布，在这些大型网络中精确定义集体染色质相互作用的边界仍然具有挑战性。为了解决这一问题，HiCHub 算法借鉴了 SICER 的策略，将被较小间隔分隔的相邻区域进行拼接，从而在单个染色质相互作用网络中生成若干较大的、彼此独立的锚定区域。随后，这些锚定区域在 Hi-C 矩阵对角线上形成自关联的染色质枢纽，而锚定区域之间的相互连接则以矩形区域表示。最终获得的候选枢纽根据其在单一状态下的平均相互作用强度、成对状态之间显著的差异相互作用进行筛选，或依据其在多种状态下的相互作用动态模式进行聚类分析。通过这种方式，集体染色质相互作用的完整区域得以捕获，并对其边界进行精确刻画，从而为解析复杂的三维染色质相互作用结构提供了一种灵活且稳健的分析框架。

该算法已成功应用于免疫 CD8⁺ T 细胞激活过程中染色质三维结构重塑的相关研究，包括T细胞耗竭，Tcf1和CTCF调节T细胞稳态，CTCF在T细胞抗原激活中塑造染色质结构，以及多种免疫状态染色质结构的动态变化等等。系统性地识别出大量发生显著变化的染色质集体互作区域，并揭示其在调控细胞类型特异性关键基因表达中的重要作用。基于该算法的研究成果以共同第一作者身份发表在Nature Immunology (2026, accepted)、 Nature Immunology（2022，PMID: 35882936）、Journal of Experimental Medicine（2023，PMID: 36752796）和 PNAS（2023，PMID: 38085779）等国际主流期刊。同时获得2025年国家自然科学基金青年C类项目支持。目前，该算法的方法学论文整体框架已构建完成，相关工作正在整理并准备投稿。