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DUSP5-ERK1/2-ZEB1轴调控Malassez上皮剩余上皮-间充质转化促进牙再植后牙周修复

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研究背景：Malassez上皮剩余（Epithelial Rests of Malassez, ERM）是牙周膜中唯一的牙源性上皮干细胞群，起源于Hertwig上皮根鞘（HERS），在牙根发育完成后以细胞巢形式散在分布于牙周膜中。传统观点认为ERM是发育残留的无功能结构，但近年研究揭示其具有活跃的干细胞特性和多向分化潜能，在牙周稳态与再生中承担多重功能。国内外多项研究表明，ERM可通过TGF-β介导的EMT过程分化为间充质样细胞，形成牙周膜样结构及骨/牙骨质样组织，从而参与牙周再生。但ERM分布稀疏、原代分离困难，且EMT过程受精密调控；因此，深入解析ERM的EMT调控机制，特别是蛋白转录后修饰及代谢变化在其中的作用，对于开发靶向ERM的牙周再生策略具有重要意义。



研究方法：（1）收集再植失败患牙及健康对照牙的牙周组织，进行单细胞转录组测序鉴定ERM亚群并分析其差异基因与蛋白修饰相关基因表达；（2）利用ATACdb数据库预测ERK1/2靶基因（ZEB1、VIM）的染色质可及性；（3）利用公共数据库GSE173622获取即刻牙再植与延迟牙再植后转录组动态差异；（4）利用小鼠牙再植后牙周组织靶向代谢组，分析糖酵解、氧化磷酸化、氧化还原稳态等通路及代谢物变化。



研究结果：

（1）单细胞数据分析发现再植失败组内malassez上皮剩余数量显著减少，但牙再植后ERM高表达VIM、FN1等间充质标记物，同时KRT5、KRT13、KRT14等基因显著下调，ZEB1显著上调；GO富集显示细胞生长、胞质翻译等通路显著上调，表皮修复、角质细胞分化等显著下调，呈现典型EMT特征；

（2）单细胞蛋白质修饰相关基因分析提示，再植后ERM差异基因显著富集蛋白去磷酸化及去泛素化修饰相关通路，其中双特异性磷酸酶DUSP5、热休克蛋白HSP90AB1及HSP90B1表达显著上调；

（3）ATACdb预测显示，DUSP5高表达导致ERK1/2去磷酸化，可能解除T867位点的磷酸化介导的ZEB1活性抑制，恢复ZEB1转录活性及其靶基因启动子染色质可及性升高，驱动EMT程序；

（4）公共数据库GSE173622显示即刻牙再植相较于延迟牙再植其牙周组织内基因组显著富集于脂质代谢、乙酰辅酶A活性、生物合成等活性通路；

（5）小鼠牙再植牙周组织靶向代谢组揭示再植后牙周内乳酸、溶血卵磷脂、丙氨酸等代谢物显著上调，提示代谢重编程与EMT之间的双向联系。



研究结论：本研究揭示了DUSP5调控的核内ERK1/2-ZEB1轴通过蛋白去磷酸化修饰促进Malassez上皮剩余的上皮间充质转换的分子机制，并突出强调了在再植牙周损伤过程中EMT与代谢重编程之间潜在的双向关系。这一发现为理解牙再植的预后差异提供了新机制，并为靶向Malassez上皮剩余优化牙周再生策略提供了可干预的分子靶点。