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阶段特异性FOXA1突变介导三维基因组重塑调控前列腺癌异质性

前列腺癌,FOXA1,肿瘤异质性,先锋转录因子

先锋转录因子FOXA1的突变是中国人群前列腺癌发生的最主要驱动因素，Class 1（Wing2区域）和Class 2（C端截断）突变分别驱动肿瘤起始与转移耐药，但其机制差异的结构性基础尚不清楚，全面解析FOXA1不同突变类别如何重塑三维基因组结构并重编程致癌网络，对于揭示肿瘤抗药机制和寻找精准治疗的突破口至关重要。

本研究采用组织-细胞双重验证策略，系统解析FOXA1突变的三维基因组机制。首先，利用临床队列优势，在组织水平对包含FOXA1野生型（WT）、Class 1及Class 2突变的新鲜肿瘤进行Micro-C、RNA-seq及FOXA1/AR ChIP-seq，发现突变导致全基因组占位模式显著差异，伴随A/B区室转换、TAD重塑及E-P环大规模重编程——Class 1突变特异性增强的环路与管腔分化、细胞周期基因（RAD9A、CDT1、PLK2）互作，驱动增殖程序；Class 2突变则建立WNT/EMT相关环路（BCL9、MET、MMP9），促进耐药与转移。随后，在细胞水平构建等基因FOXA1突变模型（WT/Class 1/Class 2），通过Micro-C及多组学分析验证了组织来源的核心发现，确认三维结构特征为突变细胞的固有属性。进一步整合三维基因组与转录组数据，揭示FOXA1突变通过“空间折叠”式E-P环重编程，将局部结合改变转化为亚型特异性致癌转录网络，分别驱动管腔分化型增殖程序与干/祖细胞样耐药转移程序。

本研究建立了“FOXA1突变类别-三维基因组重构-致癌转录程序”的关联模型，阐明空间重构是突变功能差异化的关键机制，为精准分型提供新依据，为进一步通过CRISPR介导的环锚点删除及ASO干扰，确立关键E-P环与肿瘤表型的因果关系奠定基础。