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核仁功能状态的多组学定量评估与异质性解析

核仁,核仁应激,核糖体生物合成,癌症,多组学分析

核仁是细胞核内负责核糖体生物合成的关键亚结构，也是整合生长需求与应激刺激的重要功能枢纽。核仁应激是指rRNA转录、加工或核糖体组装受干扰后引发的核仁结构与功能稳态失衡，广泛参与肿瘤、神经退行性疾病及衰老等病理过程。然而，目前仍缺乏可跨多组学平台应用的核仁应激定量评价工具。为此，本研究基于文献整理、多数据集筛选与交叉验证，构建了核仁应激相关基因集，并建立了核仁应激评分体系NuS。结果表明，NuS可稳定应用于bulk转录组、蛋白质组、单细胞转录组及空间转录组等多种数据类型，实现不同生物学背景下核仁应激状态的快速、定量评估。



在结直肠癌模型中，我们发现奥沙利铂可显著诱导核仁应激，表现为核仁变圆、碎裂及核仁帽形成等结构重塑，同时伴随47S pre-rRNA转录抑制及p53等应答信号激活。相比之下，奥沙利铂耐药细胞中上述变化明显减弱，提示核仁应激响应与药物敏感性密切相关。值得注意的是，NuS不仅能反映典型核仁结构改变，还可捕捉缺乏明显结构重塑的核仁功能扰动，显示出较高灵敏度。



进一步，我们将NuS与核糖体生物发生活性评分RiboSis联合分析，发现二者分别反映“应激负荷”与“生物合成活性”两个相对独立而互补的核仁功能维度。单细胞转录组分析显示，NuS可在细胞亚群水平揭示核仁功能异质性，并识别核糖体生物合成之外的功能差异；空间转录组分析进一步表明，NuS与RiboSis在肿瘤组织中呈现不同的空间分布特征，RiboSis更集中于肿瘤区域，而NuS则在不同组织间呈现更显著的异质分布，并能够反映原发灶与肝转移灶之间以及治疗干预前后的动态变化。两种评分分别从不同维度表征核仁功能状态，且不同核仁功能状态与肿瘤患者预后显著相关，提示其具有重要的预后分层意义。



综上，本研究提出了一种适用于多组学场景的核仁应激定量评分框架，揭示了肿瘤中核仁功能状态的分层特征及其空间异质性，为理解核内亚结构组织、肿瘤适应性演化及化疗响应机制提供了新工具与新视角。