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病毒整合作为体细胞结构扰动驱动癌前演进与肿瘤发生：来自单细胞、癌前病变及多模态框架的证据

病毒整合；癌症；三维基因组；单细胞’

病毒DNA整合不仅是病毒相关肿瘤的重要分子事件，也可被视为一类具有潜在三维基因组效应的体细胞结构扰动，可能通过改变局部基因组环境、影响远程调控网络并重塑疾病相关转录程序，参与癌前演进与恶性转化。围绕这一问题，我们综合单细胞转录组、病毒捕获测序、RNA测序及跨组织体细胞镶嵌研究框架，系统分析HPV与HBV整合在不同疾病阶段中的分布特征及其潜在致癌作用。宫颈病变研究中，基于20例样本93,589个细胞的scRNA-seq分析，我们建立了单细胞水平识别HPV整合事件的方法，发现从正常宫颈到HSIL、MIC再到CSCC，鳞状上皮细胞持续增多，HPV整合细胞显著富集于鳞状上皮细胞，且整合细胞比例随病程推进而升高；同时鉴定出KRT5、ATP1B1、RPS4X、PAN3和SPEN等新的高频整合靶基因。肝硬化相关异型增生结节研究中，HBV捕获测序显示DN阶段已存在大量HBV整合，其整合负荷与结节大小及点突变数量相关；SCHIP1、ZDHHC14、YPEL2、RABGAP1L和SOX5等反复受累基因伴随显著表达异常，提示HBV整合可能在癌前阶段即参与驱动关键调控网络失衡。进一步结合体细胞镶嵌研究的多模态技术框架，我们认为，长读长测序、供体特异组装、Hi-C及单细胞多组学整合，将有助于更高分辨率解析病毒整合引发的复杂结构变异及其三维基因组后果。总体而言，本研究提示病毒整合并非肿瘤晚期伴随事件，而可能是贯穿癌前病变到恶性转化的早期分子驱动力，并可望成为病毒相关肿瘤早筛、风险分层及精准干预的重要生物学线索。