26 / 2026-03-13 18:14:18

SOX4对染色质可及性的剂量依赖性重编程驱动铁过载的转录响应

基因转录调控,染色质开放性,SOX4

铁过载会诱发细胞应激，并与多种病理状况相关。然而，调控哺乳动物细胞应对铁过载的表观遗传机制仍知之甚少。通过对人颗粒细胞进行多组学分析，我们发现，处于铁应激状态的颗粒细胞其转录特征与来自子宫内膜异位症患者的颗粒细胞相似。从机制上讲，铁过量触发了时间依赖性的、全基因组范围的染色质可及性降低，这与广泛的转录抑制相关。此外，精细尺度的染色质环发生了动态重组，同时伴随着核心铁代谢基因的表达失调。我们确定SOX4是这种表观遗传重编程的一个核心的、剂量敏感的调节因子：它在铁应激下的下调驱动了染色质压缩，而异位表达SOX4则能很大程度上恢复染色质可及性。此外，SOX4受到TFEB的直接调控，后者通过结合其启动子区的CLEAR基序发挥作用；而SOX4又通过招募SWI/SNF染色质重塑复合体来执行其功能。值得注意的是，SOX4也在高雄激素刺激下介导了染色质压缩，表明其在颗粒细胞中作为一个应激响应的表观遗传调节因子具有普适性作用。这些结果阐明了一个协调铁响应性染色质可塑性的TFEB-SOX4-SWI/SNF调控轴，并且从更广泛的意义上揭示了SOX4是染色质适应包括铁过载和高雄激素血症在内的病理生理应激的关键介质。