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新型单细胞三维基因组研究工具开发及其在重大疾病诊疗中的应用

三维基因组学,基因组结构异常,单细胞基因组学

肿瘤由于个体细胞间基因组异常的差异，呈现出高度异质性。为了在单细胞水平上对细胞间的基因组差异进行解析，我们在前期开发的针对大量细胞的基因组异常检测方法DLO Hi-C（Nature Genetics, 2018；Nature Communications，2022），以及MGA-Seq（Genome Biology，2023）的基础上，设计开发了针对单细胞的基因组三维结构及结构变异共捕获技术Uni-C（Nature Communications，2024，revised），该方法可以精准检测单细胞基因组多种类型的结构变异，包括倒位（Inversion）、易位（Translocation）、缺失（Deletion）、拷贝数变异（Copy number variation, CNV）、染色体内线性扩增（Homogeneous staining region，HSR）、染色体外DNA（Extrachromosomal DNA, ecDNA）等。

利用Uni-C，我们系统解析了循环肿瘤细胞（CTCs）中ecDNA的空间分子结构，发现在同一组织来源的肿瘤单细胞中，其拷贝数差异巨大，说明其是驱动肿瘤异质性产生的重要因素之一。此外，我们还观察到在有丝分裂期和分裂间期，CTCs的染色质空间构象存在较大差异，说明其具有映射肿瘤增殖和转移能力的潜力。最后，通过使用Uni-C的基因组数据，我们在CTCs中检测到了驱动基因突变并预测了新抗原，验证这些新抗原可以显著抑制肿瘤的体内增殖，这一发现对肿瘤早期诊疗有一定的推动作用。