RNA m6A修饰作为一种动态可逆的表观转录组修饰，影响mRNA的稳定性及翻译等过程，在肿瘤的发生发展中起到重要的作用。干预RNA修饰为肿瘤治疗提供了新的思路和靶点。我们研究组通过表观组学图谱技术和生物信息学分析研究RNA m6A的分布规律和分子机制，解析肿瘤微环境异常调控机制。在课题组前期研究工作中，我们发现m6A修饰的结合蛋白YTHDF1在肿瘤微环境的树突状细胞异常高表达并调控抗原提呈功能，提出干预YTHDF1可有效提高抗肿瘤T细胞免疫功能的新型机制。然而m6A修饰是否通过其它细胞调节肿瘤免疫微环境，干预T细胞介导的免疫监视，目前有许多空白。
在课题组近期的一项工作中，我们在多种实体瘤的研究显示，肿瘤细胞通过m6A去甲基化酶FTO调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰，增强肿瘤细胞糖酵解功能，进而抑制抗肿瘤免疫应答的新发现，而靶向FTO的小分子抑制剂Dac51可有效抑制肿瘤糖酵解，并有效抑制肿瘤在小鼠体内的生长。而联合免疫检查点阻断疗法（anti-PD-L1）和FTO抑制剂能大幅提升肿瘤治疗效果。研究工作为实体瘤的免疫治疗提供了新的靶点和策略。
在课题组最近的另一项工作中，我们发现m6A修饰酶Mettl14调控肿瘤相关巨噬细胞(TAM)功能。在巨噬细胞中删除Mettl14会导致T细胞耗竭并减弱其抗肿瘤能力。结合单细胞组学和m6A-seq等组学数据挖掘发现，Mettl14主要通过干预Ebi3转录本的m6A修饰实现这一功能。结直肠癌等临床样本分析也显示肿瘤微环境内的m6A修饰水平下降和T细胞功能降低呈现相关性，表明肿瘤免疫微环境内巨噬细胞的RNA m6A修饰失调导致的T细胞功能抑制在多种癌症中普遍存在。

 

RNA修饰，抗肿瘤免疫