32 / 2021-10-09 16:38:49

岩藻多糖通过调控肿瘤间质巨噬细胞分化抑制胰腺癌生长和转移

岩藻多糖,胰腺癌

岩藻多糖通过调控肿瘤间质巨噬细胞分化抑制胰腺癌生长和转移



邓真真，张全斌，吴宁*



中国科学院海洋研究所实验海洋生物学重点实验室，海洋科学中心

* 通讯作者: wuning@qdio.ac.cn;

Tel/Fax: +86-532-8289-8703, +86-532-8289-8708



研究背景及目的：

胰腺癌是一类高度异质性的肿瘤，其间质成分中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）约占据肿瘤体积的30%，在肿瘤的生长、侵袭、迁移、转移中发挥关键的作用(Bulle & Lim, 2020; Peng et al., 2020; Stout, Watkins, & Suttles, 2009; van Dalen, van Stevendaal, Fennemann, Verdoes, & Ilina, 2019)。因此，以TAMs为靶点的免疫治疗方式是一种非常有前景的治疗策略，将为胰腺癌的治疗带来新的突破。岩藻多糖是从褐藻中提取的一种含有岩藻糖和硫酸基的多糖。前期研究表明岩藻多糖对肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌等多种癌细胞表现为生长抑制活性(Lin et al., 2020)。本研究从免疫的角度解析岩藻多糖的调控肿瘤间质巨噬细胞的极化方向及其对胰腺癌的杀伤作用。这对于胰腺癌的治疗具有重要意义。

研究方法：

以RAW264.7巨噬细胞为基础，建立M1/M2型巨噬细胞模型，通过流式细胞技术、qRT-PCR鉴定巨噬细胞的极化方向；通过Transwell小室、MTT等方法研究极化的巨噬细胞对胰腺癌细胞的杀伤能力；通过免疫荧光、Western Blot等方法揭示藻多糖调控肿瘤间质巨噬细胞分化及杀伤胰腺癌细胞的分子机制及关键靶点分子；最后，皮下接种肿瘤的动物模型上研究岩藻多糖的体内抗癌活性。

研究结果：

研究结果表明，海带提取的岩藻多糖（FPS1M）能够显著提高M1型巨噬细胞表面标志物CD86的表达，并增加相关炎症因子（INOS、IL-12p40、TNFα、IL-6）的表达。同时，FPS1M显著降低了M2型巨噬细胞表面标记分子CD206的表达，减少M2型巨噬细胞相关细胞因子（TGFβ、IL-10）的表达。说明FPS1M能够诱导M0型巨噬细胞分化为M1型巨噬细胞。极化的M1型巨噬细胞对四种胰腺癌细胞株（PANC-1、ASPC-1、MIA PaCa-2、SW1990）均表现出显著的抑制活性。动物实验表明， FPS1M在小鼠体内同样能够通过将巨噬细胞极化为M1表型从而显著抑制胰腺癌移植瘤的生长。

进一步研究发现，FPS1M能够显著增加NFκBp65的磷酸化水平，提示FPS1M能够通过激活NFκB信号通路促进M0型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞，进而抑制胰腺癌细胞的活性。此外，研究表明TLR2和TLR4为FPS1M作用的膜靶点。

结论：

综上，我们的研究表明FPS1M能够诱导肿TAMs向M1型分化，并抑制肿瘤环境中的M2型巨噬细胞浸润，从而抑制肿瘤的生长和转移，揭示了岩藻多糖在胰腺癌免疫治疗中的作用机制，为胰腺癌的治疗提供了新的策略。



 



参考文献：

Bulle, A., & Lim, K.-H. (2020). Beyond just a tight fortress: contribution of stroma to epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1). doi: 10.1038/s41392-020-00341-1

Lin, Y., Qi, X., Liu, H., Xue, K., Xu, S., & Tian, Z. (2020). The anti-cancer effects of fucoidan: a review of both in vivo and in vitro investigations. Cancer Cell Int, 20, 154. doi: 10.1186/s12935-020-01233-8

Peng, H., Xian, D., Liu, J., Pan, S., Tang, R., & Zhong, J. (2020). Regulating the Polarization of Macrophages: A Promising Approach to Vascular Dermatosis. J Immunol Res, 2020, 8148272. doi: 10.1155/2020/8148272

Stout, R. D., Watkins, S. K., & Suttles, J. (2009). Functional plasticity of macrophages: in situ reprogramming of tumor-associated macrophages. Journal of Leukocyte Biology, 86(5), 1105-1109. doi: 10.1189/jlb.0209073

van Dalen, F. J., van Stevendaal, M., Fennemann, F. L., Verdoes, M., & Ilina, O. (2019). Molecular Repolarisation of Tumour-Associated Macrophages. Molecules, 24(1). doi: 10.3390/molecules24010009