82 / 2021-06-28 11:31:52

血浆金属和补体基因多态性与血清补体C3、C4水平的关联性研究

铜,锌,砷,基因环境交互,补体

目的：补体系统由一组介导免疫和炎症反应的蛋白构成，可参与抗氧化应激和抗炎症反应，是人体先天免疫的重要组成部分。其中，补体C3和C4是补体系统的关键组分之一，并且被认为与多种免疫性疾病的发生、发展有关。流行病学研究提示金属暴露可能会免疫系统的功能。但目前对多金属暴露与补体水平的关联性研究较少，同时，尚无对基因-金属交互作用与补体水平关联的研究。因此，本研究旨在探讨血浆金属暴露水平与血清补体C3、C4水平的关联，并进一步研究补体基因多态性是否会修饰金属暴露水平与血清C3、C4水平的关联。

方法：本研究共从东风-同济队列中纳入了2977名研究对象。采用电感耦合等离子体-质谱仪检测了基线血浆样本中的17种血浆金属，采用免疫比浊法检测了基线血清样本中的补体C3、C4水平。研究对象均完成了基线调查，包括问卷调查、体格检查、生化指标检查和学业样本采集。采用一般线性模型评估血浆金属水平与血清C3、C4水平的关联性，并校正年龄、性别、体质指数、吸烟、饮酒、教育程度、高血压、糖尿病、高血脂症、肾小球滤过率估计值，以及未来是否发生冠心病，以计算血浆金属与血清C3、C4水平的β值及95%置信区间（表1）。采用限制性立方样函数法拟合血浆金属与血清C3、C4水平间的剂量反应关系。基于广西防城港队列1999人和QMDiab项目338人全基因组关联性研究GWAS研究得到的与C3、C4水平相关的单基因多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs），分别确定了与C3水平的关联达到全基因组显著性水平的2个SNPs（CFH基因上的rs3753394位点、C3基因上的rs3745567），和与 C4水平的关联达到全基因组显著性水平的9个SNPs（GTF2H4基因上的rs1052693位点, NCR3基因上的rs11575839位点, HSPA1L基因上的rs2075799位点, TNXB基因上的rs2857009位点, ATF6B基因上的rs8283位点, NOTCH4基因上的rs2071278位点, HLA-DRA基因上的rs3763317位点, HLA-DOB基因上的rs9276606位点, TAP2基因上的rs241428位点）[1,2]。随后，根据相应的SNPs分别计算了C3、C4相关的加权遗传风险评分（genetic risk score, GRS），并进一步探讨了基因-金属交互作用对血清C3、C4水平的影响。

结果：在校正潜在的混杂因素后发现，血浆铜浓度与C3水平呈显著正相关，关联的β值（95%CI）为0.549 （0.489,0.608）；血浆锌浓度与C3呈显著正相关，关联的β值（95%CI）为0.083 （0.024,0.143）（表2、图1）。挑选的2个C3相关的SNPs和9个C4相关的SNPs在本研究人群中与血清C3水平关联性的效应值方向与广西防城港人群及QMDiab人群结果一致，效应等位基因频率也与这两组人群接近（表3）。经多变量校正后，较高的两个分位的加权GRS相对于最低分位与血清C3、C4的关联性显著增强。连续型变量结果显示，加权C3-GRS每增加5个风险等位基因，自然对数转换后的血清C3水平增加0.251；加权C4-GRS每增加5个风险等位基因，自然对数转换后的血清C4水平增加0.190（表4）。基因金属交互作用结果显示，C3相关的GRS和血浆砷浓度对影响血清C3水平存在显著的交互作用（P_交互<0.001）（图2）。未发现C3-GRS和血浆铜、锌，及C4-GRS和血浆铜、锌之间的交互作用。

结论：血浆铜浓度与血清C3、C4水平显著正相关，血浆锌浓度与血清C3、C4水平显著正相关。血浆砷与C3相关的加权遗传风险评分对血清C3水平的影响存在显著的交互作用，但其潜在的生物学机制仍需进一步探讨。